История театра берет свое начало в 1874 году, когда было построено первое деревянное здание. Оно простояло недолго: в 1877 году пожар уничтожил постройку. Еще одно деревянное здание просуществовало с 1882 по 1891 год, оно было разобрано по причине пожароопасности. Наконец, в 1901 году начинается строительство каменного здания для драматического театра по проекту архитектора Иллиодора Хворинова. Завершено оно было в 1919 году, когда установили на фронтоне скульптуру «Крылатый Гений», а в нишах обрели свое место бюсты Л.Н. Толстого и А.П. Чехова. Здание театра считается одним из красивейших в городе, его часто сравнивают с признанными шедеврами архитектуры Петербурга.
Омский театр драмы сегодня считается одним из лучших в стране провинциальных театров. На его сцене долгие годы играл народный артист России Юрий Ицков. В 1999 году, когда театр участвовал в XIX международном фестивале «Балтийский дом», Ю. Ицков за роль Цензора Сакисаки в спектакле «Академия смеха» удостоился приза «За лучшее исполнение мужской роли».
В 1997 году на фестивале «Золотая маска» театр стал лауреатом по нескольким позициям. За лучшую работу режиссера в спектакле «Женщина в песках» по пьесе Кобо Абэ был отмечен Владимир Петров, за лучшую мужскую роль – заслуженный артист России Михаил Окунев.
Осенью 2009 года в театре вновь состоялась премьера: постановка бессмертной «Метели» А.С. Пушкина собирает полные залы. В спектакле участвуют ведущие актеры театра Александр Гончарук и Татьяна Филоненко.
